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REVISÃO NEJM 2024 VASCULITE SISTÊMICA NEURO-BEHÇET

Doença de Behçet

Uma atualização em epidemiologia, patogênese, manifestações clínicas e tratamentos
Saadoun D, Bodaghi B, Cacoub P. Behçet's Syndrome. N Engl J Med 2024;390:640-51. DOI: 10.1056/NEJMra2305712
Em 30 segundos: A Doença de Behçet é uma vasculite sistêmica primária crônica que acomete vasos de qualquer calibre (arteriais e venosos), com curso padrão recidivante-remitente. Historicamente associada à antiga Rota da Seda, hoje é classificada como uma doença complexa com componentes autoimunes e autoinflamatórios, fortemente ligada ao HLA-B*51. Úlceras orais recorrentes são a manifestação cardinal (98%), mas o prognóstico é ditado pelo acometimento ocular, vascular e neurológico. Homens jovens têm as formas mais graves. Tratamentos imunobiológicos (especialmente anti-TNF) estão transformando o manejo das formas refratárias.

Epidemiologia

A distribuição geográfica segue historicamente a antiga Rota da Seda, com variações marcantes por região e grupo étnico.

420casos/100 mil
Turquia
15,9casos/100 mil
Sul da Europa
5,2casos/100 mil
EUA
0,3casos/100 mil
Norte da Europa

Perfil demográfico

  • Idade média ao diagnóstico: aproximadamente 30 anos (maioria entre 15 e 45 anos)
  • Sexo: incidência igual, mas homens têm formas mais graves
  • Atividade da doença: tende a diminuir com o avanço da idade
  • Agregação familiar: descrita em populações específicas, especialmente em formas de início precoce
  • Imigrantes: frequência maior que em residentes nativos, mas menor que em seus países de origem

Para o cenário brasileiro

  • O Brasil não tem dados epidemiológicos robustos, mas a miscigenação (imigração mediterrânea e do Oriente Médio) torna o diagnóstico relevante
  • Pensar em Behçet em pacientes jovens com úlceras orais recorrentes + outro achado sistêmico

Patogênese: modelo de 5 camadas

A doença se desenvolve em hospedeiros geneticamente predispostos após exposição a gatilhos ambientais. Clique em cada etapa para destacar:

1⃣ Gatilhos ambientais
Microrganismos (estreptococos, HSV-1), disbiose intestinal e salivar, mimetismo molecular (proteínas de choque térmico), alimentos liberadores de histamina, má higiene oral, estresse.
2⃣ Background genético
HLA-B*51 (principal, risco 6x maior) + interação epistática com ERAP1 (OR 4,56). Outros: IL23R-IL12RB2, STAT4, IL10, KLRC4, CCR1-CCR3, TNFAIP3 (A20), MEFV, TLR4, NOD2, FUT2.
3⃣ Efetores celulares
APCs ativam linfócitos T CD4+ que se diferenciam em Th1 (TNF-α, IFN-γ) e Th17 (IL-17, IL-23), com redução das T reguladoras. Neutrófilos são o principal tipo celular infiltrante nas lesões.
4⃣ Vias patogênicas
Apresentação antigênica perturbada; citotoxicidade celular (CD8 + NK); ativação do NF-κB (citocinas pró-inflamatórias); NETose e burst oxidativo (estado pró-coagulante).
5⃣ Tecidos-alvo
Mucosa oral e genital · Pele · Articulações · Olhos · Vasos · Sistema Nervoso Central · Trato gastrointestinal.

Conceito-chave

  • Behçet é classificada no espectro de "MHC-I-opatias" (junto com espondiloartrites), daí a sobreposição clínica com acne, entesite e artrite
  • Combina características autoimunes (HLA, Th1/Th17) e autoinflamatórias (MEFV, TNFAIP3, padrão neutrofílico)
  • A trombose no Behçet é inflamatória (trombos aderidos à parede vascular), não puramente procoagulante

Manifestações clínicas

Frequência das manifestações (dados globais, há variação étnica importante):

Úlceras orais recorrentes98%
Lesões cutâneas75%
Úlceras genitais60–65%
Manifestações oculares50%
Artralgia/artrite50%
Envolvimento venoso15–40%
Neurológico (neuro-Behçet) 10–30%
Gastrointestinal0–20%
Envolvimento arterial2–18%
Cardíaco~6%

Mucocutâneo

Úlceras orais 98% · Cutâneo 75%
  • Úlceras orais: 1ª e mais persistente manifestação
  • Úlceras genitais: maiores, mais profundas, cicatriciais (2/3 dos casos)
  • Lesões papulopustulares ("acne-like")
  • Eritema nodoso, pseudofoliculite
  • Teste de patergia positivo

Ocular

50% · Principal órgão acometido
  • Panuveíte não-granulomatosa (mais comum)
  • Hipópio (característico)
  • Vasculite retiniana oclusiva
  • Bilateral em 75–80% dos casos
  • Fatores de mau prognóstico: sexo masculino, câmara posterior, >3 surtos/ano

Articular

50% · Geralmente benigno
  • Mono/oligoartrite não deformante e autolimitada
  • Joelhos, tornozelos, punhos e cotovelos
  • Entesopatia associada
  • Cluster acne + artrite + entesite (semelhante a espondiloartrite periférica)
  • Sacroilíacas e coluna raramente acometidas

Vascular

Venoso 15–40% · Arterial 2–18%
  • TVP (especialmente MMII) é o mais comum
  • TEP é raro (trombos aderentes)
  • Síndrome pós-trombótica grave
  • Budd-Chiari, trombose de veia cava
  • Aneurismas (aorta, periféricos, pulmonar = altamente específico)
  • Risco de recorrência em 5 anos: aproximadamente 40%

Neuro-Behçet

10–30% · Parenquimatoso (75%) vs Não-parenquimatoso (25%)
  • Parenquimatoso: tronco encefálico (junção mesodiencefálica), cefaleia, hemiparesia, crises epilépticas
  • RM: lesões inflamatórias pequenas e dispersas com edema periférico
  • Não-parenquimatoso: trombose de seios venosos cerebrais
  • Neuro-oftalmológico (até 10%): neurite óptica retrobulbar, papiledema, paralisias de III e VI pares
  • Raramente: mielite, pseudotumor cerebri
  • Pode desenvolver até 5 anos após início da doença
  • Associação com uveíte posterior

Gastrointestinal

Europa/OM <5% · Leste Asiático até 20%
  • Úlceras em todo o trato GI
  • Dor abdominal, diarreia, sangramento
  • Diagnóstico diferencial difícil com DII
  • Pode complicar com perfuração
FOCO NEUROHOUSE

Neuro-Behçet

O acometimento do sistema nervoso na Doença de Behçet é um dos principais determinantes de morbidade e mortalidade. Reconhecer o padrão sindrômico cedo faz toda a diferença.

10–30% dos pacientes com Behçet desenvolvem acometimento neurológico
~75% forma parenquimatosa (a mais comum)
~25% forma não-parenquimatosa (vascular)
~3% abrem o quadro com sintomas neurológicos antes das demais manifestações

Quando o neuro-Behçet aparece no curso da doença?

Apresentação inicial
Maioria dos casos: manifestações mucocutâneas
Úlceras orais recorrentes (98%) são a primeira e mais persistente manifestação. Precedem em anos o envolvimento neurológico na maioria dos pacientes.
Intervalo médio
5 a 6 anos entre o primeiro sintoma e o neuro-Behçet
Em uma série turca clássica (Akman-Demir et al., Brain 1999, 200 pacientes), este foi o tempo médio entre o início dos sintomas não-neurológicos e o aparecimento do acometimento do SNC.
Até 5 anos após o diagnóstico
Janela de maior risco para o parenquimatoso
A forma parenquimatosa tipicamente se desenvolve dentro de 5 anos após o início da doença.
Apresentações atípicas
7,5% concomitantes · 3% precedem · 20% assintomáticos
Manifestações neurológicas podem surgir simultaneamente aos demais achados, ou raramente antes deles. Uma parcela significativa dos pacientes com achados de neuroimagem é assintomática.

As duas formas clínicas

PARENQUIMATOSO

Forma parenquimatosa

~75%

Mais comum e de maior impacto funcional. Lesões inflamatórias focais com predileção pelo tronco encefálico.

  • Topografia típica: junção mesodiencefálica, tronco, diencéfalo, núcleos da base
  • Apresentação: subaguda, com cefaleia, hemiparesia, ataxia, crises epilépticas, paresias de nervos cranianos
  • RM: lesões pequenas e dispersas, T2/FLAIR hiperintensas, com edema periférico e realce após contraste
  • Curso: pode ser agudo ou crônico-progressivo
  • Prognóstico: risco de sequela ou óbito de 25% em 7 anos até 60% em 10 anos
NÃO-PARENQUIMATOSO

Forma não-parenquimatosa

~25%

Fenótipo vascular intracraniano. Muitas vezes associada ao envolvimento vascular sistêmico.

  • Achado principal: trombose venosa cerebral (principalmente seios durais)
  • Quadro clássico: cefaleia, papiledema, paresia do VI nervo, hipertensão intracraniana
  • Também inclui: síndrome meníngea aguda, pseudotumor cerebri
  • Raramente: AVC isquêmico, dissecção, aneurismas cerebrais
  • Associação importante: forte correlação com TVP em outros territórios e envolvimento vascular sistêmico

O "bagel sign", sinal radiológico típico

Nas lesões parenquimatosas do tronco encefálico, a RM com contraste pode revelar um padrão de realce em anel incompleto ou irregular ("bagel sign"), com centro hipointenso e periferia captante, acompanhado de edema perilesional. É um sinal sugestivo, mas não patognomônico, pensar sempre em diferenciais inflamatórios, infecciosos e neoplásicos.

Síndromes neurológicas por topografia

Sítio Achados clínicos
Tronco encefálico (junção mesodiencefálica) Síndrome piramidal, paralisias de nervos cranianos, ataxia, disartria, disfagia, oftalmoparesia, a síndrome mais característica
Hemisférios cerebrais Hemiparesia, hemi-hipoestesia, crises epilépticas, alterações comportamentais, psicose, disfunção cognitiva, encefalopatia
Núcleos da base e diencéfalo Movimentos involuntários, síndromes extrapiramidais, alterações de atenção e comportamento
Medula espinhal Mielite (rara, mas descrita), geralmente coexiste com outras lesões do SNC
Seios venosos durais Cefaleia, papiledema, paresia do VI nervo, HIC, associação com TVP em outros territórios
Espectro neuro-oftalmológico Neurite óptica (retrobulbar), papiledema, paralisias de III e VI nervos, presente em até 10% dos neuro-Behçet
Sistema nervoso periférico Raro em Behçet. Quando domina o quadro, ampliar o leque diagnóstico

Neuro-Behçet vs. Esclerose Múltipla

Um dos principais diferenciais no dia a dia do neurologista. Alguns pontos que ajudam a separar:

Característica
Neuro-Behçet
Esclerose Múltipla
Topografia preferencial
Tronco (junção mesodiencefálica), diencéfalo, núcleos da base
Substância branca periventricular, justacortical, corpo caloso, medula
Tamanho das lesões
Tendem a ser maiores, confluentes, com edema
Pequenas, ovoides ("dedos de Dawson")
Realce pelo contraste
Comum na fase aguda, pode ser tipo "bagel"
Tipicamente em anel ou nodular, com disseminação temporal
LCR
Pleocitose variável (neutrófilos podem predominar), proteínas elevadas, BOC geralmente negativas
Pleocitose discreta (linfocitária), BOC positivas na maioria
Manifestações sistêmicas
Úlceras orais/genitais, uveíte, cutâneas, vasculares, a chave diagnóstica
Geralmente ausentes
Neuropatia periférica
Incomum, alerta para outro diagnóstico
Incomum

Sinais de alerta e fatores de mau prognóstico no Neuro-Behçet

  • Curso progressivo (em vez de surto-remissão)
  • Surtos frequentes com dano neurológico cumulativo
  • LCR alterado durante os episódios (especialmente pleocitose neutrofílica persistente)
  • Déficit neurológico residual durante a remissão
  • Atrofia de tronco encefálico na RM de seguimento
  • Sexo masculino e idade jovem ao início
  • Uveíte posterior concomitante (associação descrita com neuro-Behçet parenquimatoso)

Abordagem terapêutica do Neuro-Behçet

Neuro-Behçet parenquimatoso agudo

Indução + manutenção
  • Indução: pulsoterapia com metilprednisolona (1 g/dia, 3–5 dias) seguida de prednisona oral em desmame lento
  • Imunossupressor associado: azatioprina (doença leve a moderada) ou ciclofosfamida (doença grave/refratária)
  • Anti-TNF (infliximabe) como 1ª linha em casos graves ou refratários, séries de casos e consenso de especialistas apoiam o uso
  • Ciclofosfamida associou-se a maior sobrevida livre de evento em neuro-Behçet parenquimatoso grave

Trombose venosa cerebral

Imunossupressão + anticoagulação (individualizada)
  • Corticoide sistêmico é pilar do tratamento
  • Imunossupressor associado (azatioprina, ciclofosfamida ou anti-TNF)
  • Anticoagulação é debatida, decisão individualizada considerando risco de aneurisma da artéria pulmonar coexistente (contraindicação relativa)
  • Imunossupressão reduz recorrência de eventos vasculares

Evitar!

Cuidados específicos
  • Ciclosporina: há descrição de neurotoxicidade e possível associação com piora neurológica, preferir outras opções em pacientes com risco neurológico
  • Cuidado com anticoagulação plena sem antes investigar aneurisma da artéria pulmonar (risco de hemoptise fatal)
  • Evitar suspensão abrupta de imunossupressão em doença ativa

Mensagens-chave para o neurologista

  • O neuro-Behçet, ao lado do envolvimento vascular, é o principal determinante de morbimortalidade da doença
  • Em praticamente todos os casos, já existem manifestações sistêmicas quando o quadro neurológico aparece, a anamnese dirigida para úlceras orais/genitais, uveíte, eritema nodoso e TVP é mandatória
  • O tronco encefálico é o sítio característico; envolvimento isolado periventricular deve fazer pensar em EM antes
  • Em Behçet, "neurológico" nem sempre significa parênquima, veia, seio venoso e pressão intracraniana também estão no espectro
  • Neuropatia periférica não é típica; quando domina o quadro, amplie o diferencial
  • Reconhecer o Neuro-Behçet cedo evita atraso diagnóstico, sequela e erro de enquadramento terapêutico

Diagnóstico

Não existe marcador biológico ou histológico patognomônico. O diagnóstico é essencialmente clínico, apoiado em imagem quando indicado.

Critérios de classificação

ISG 1990, International Study Group (mais específico: 96%)

Úlceras orais recorrentes (OBRIGATÓRIO, ≥3 episódios/ano) + 2 dos seguintes:

  • Úlceras genitais recorrentes
  • Lesões oculares (uveíte anterior/posterior, células no vítreo, vasculite retiniana)
  • Lesões cutâneas (eritema nodoso, pseudofoliculite, papulopustulares, nódulos acneiformes pós-adolescência sem uso de corticoide)
  • Teste de patergia positivo

Sensibilidade 81–85% · Especificidade 96%

ICBD 2014, International Criteria (mais sensível: 94–95%)

Sistema de pontos, diagnóstico com ≥4 pontos:

  • Úlceras orais recorrentes: 2 pontos
  • Úlceras genitais: 2 pontos
  • Lesões oculares: 2 pontos
  • Lesões cutâneas: 1 ponto
  • Manifestações vasculares: 1 ponto
  • Manifestações neurológicas: 1 ponto
  • Teste de patergia positivo: 1 ponto (opcional)

Sensibilidade 94–95% · Especificidade 91–92%

Armadilhas importantes
  • Os critérios são de classificação, não de diagnóstico, não exigir todos para iniciar tratamento
  • Manifestações graves podem ocorrer isoladamente como apresentação inicial
  • HLA-B51 tem utilidade diagnóstica limitada (alta prevalência populacional em algumas etnias)
  • Teste de patergia: punção cutânea com agulha estéril; positivo se pápula ≥2 mm com eritema em 24–48h

Indicadores fortes de Behçet (além dos critérios)

  • Cicatrizes genitais
  • Envolvimento ocular característico (panuveíte com hipópio, vasculite retiniana)
  • Envolvimento vascular maior (aneurisma da artéria pulmonar, Budd-Chiari)
  • Lesões neurológicas que se estendem dos núcleos da base ao tronco encefálico

Diagnóstico diferencial por manifestação

Úlceras orais
Deficiências nutricionais (Fe, Zn, folato, B1, B6, B12); HIV, herpes; estomatite aftosa recorrente; PFAPA; pênfigo; líquen plano; policondrite recidivante; síndrome MAGIC; doença celíaca; DII; espondiloartropatias; LES; neutropenia; deficiência de mevalonato quinase.
Uveíte
Infecções (herpes, CMV, TB, sífilis); sarcoidose; esclerose múltipla; uveíte anterior aguda associada a B27; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
Lesões inflamatórias parenquimatosas no SNC
Infecções (tuberculose, herpes, listeriose); linfoma primário do SNC; esclerose múltipla; sarcoidose; histiocitose.
TVP
Síndrome antifosfolípide; DII; doenças do tecido conjuntivo; doenças mieloproliferativas; trombofilias hereditárias.

Tratamento

Princípios gerais: individualizado, multidisciplinar e baseado na manifestação dominante. Objetivo: controle rápido da inflamação para prevenir recidivas e dano orgânico irreversível.

Manifestação 1ª linha 2ª linha / refratário
LEVEMucocutâneo / Articular Tópicos (corticoide, antissépticos bucais) + colchicina sistêmica Apremilaste (aprovado pela FDA para úlceras orais refratárias), azatioprina, talidomida, interferon-α, etanercepte, ustequinumabe
MODERADOUveíte posterior Corticoide + imunossupressor (azatioprina, IFN-α, ciclosporina, anti-TNF) Infliximabe ou adalimumabe (superior à ciclosporina); adalimumabe aprovado pela FDA para uveíte não-infecciosa
GRAVETVP Corticoide + imunossupressor (ciclofosfamida, azatioprina ou anti-TNF) Papel da anticoagulação ainda debatido, decisão individualizada
GRAVEArterial Pulsoterapia com corticoide + ciclofosfamida/azatioprina/anti-TNF Imunossupressão pré-operatória é essencial se cirurgia vascular (previne trombose da prótese e deiscência)
GRAVE Neuro-Behçet parenquimatoso agudo Pulsoterapia de corticoide + imunossupressor (azatioprina ou ciclofosfamida) Anti-TNF como 1ª linha em casos graves/refratários (séries de casos); ciclofosfamida associada a maior sobrevida livre de evento em neuro-Behçet grave
MODERADOGastrointestinal Corticoide + 5-ASA (leve) ou azatioprina (moderado-grave) Anti-TNF ou talidomida em refratários; imunossupressão concomitante em cirurgia de emergência

Tendências atuais

  • Anti-TNF estão remodelando o manejo, reduziram o risco de cegueira na Behçet ocular de 25% para aproximadamente 13%
  • Tocilizumabe (anti-IL6R) é opção emergente para acometimento de órgão maior refratário
  • Um trial head-to-head infliximabe vs ciclofosfamida (NCT03371095) é aguardado
  • Não há consenso sobre duração da imunossupressão, depende da gravidade e do prognóstico

Prognóstico

HR (hazard ratio) = razão de risco: quanto maior, maior a chance relativa de óbito em relação ao grupo de comparação.

HR 4,94Razão de risco de óbito
Sexo masculino
HR 2,51Razão de risco de óbito
Envolvimento arterial
HR 2,37Razão de risco de óbito
Alta freq. de surtos
13%Perda visual em 10 anos
(era pós-biológicos)

Fatores preditivos de gravidade

  • Homens jovens: maior carga de doença e formas graves
  • Envolvimento arterial: principal causa de morte (aneurismas aórticos, pulmonares, Budd-Chiari)
  • Alta frequência de surtos
  • Neuro-Behçet parenquimatoso: risco de deficiência grave ou morte de 25% em 7 anos a até 60% em 10 anos
  • Mortalidade global: aproximadamente 5% em 7,7 anos · aproximadamente 9,8% em 20 anos

Fatores de mau prognóstico ocular

  • Sexo masculino
  • Acometimento da câmara posterior
  • Mais de 3 surtos/ano
  • Opacidade vítrea com edema macular

Impacto na qualidade de vida

  • Independentemente do fenótipo, a Behçet afeta substancialmente função física e bem-estar psicológico
  • O impacto em presenteísmo e atividade diária é comparável ao de outras doenças reumatológicas sistêmicas

Quiz rápido, Teste sua fixação

Responda cada questão clicando na alternativa. Você pode refazer clicando em "Refazer" após responder.
1. Qual é o sítio anatômico mais característico do acometimento parenquimatoso na neuro-Behçet?
a) Substância branca periventricular
b) Córtex cerebral difusamente
c) Tronco encefálico, especialmente a junção mesodiencefálica
d) Núcleos da base isolados
2. Qual é a principal associação genética descrita na Doença de Behçet?
a) HLA-DR2
b) HLA-B*51
c) HLA-B27
d) MEFV isoladamente
3. Sobre a trombose venosa profunda na Doença de Behçet, qual afirmação é CORRETA?
a) O tromboembolismo pulmonar (TEP) é complicação frequente das TVPs de membros inferiores
b) A anticoagulação plena é consensualmente indicada em todos os casos
c) Os trombos aderem firmemente à parede vascular e o TEP é raro
d) A recorrência é rara após o primeiro episódio
4. Qual é o tratamento de 1ª linha para manifestações mucocutâneas e articulares?
a) Metotrexato
b) Colchicina
c) Infliximabe
d) Ciclofosfamida
5. Homem de 28 anos com panuveíte bilateral grave e vasculite retiniana. Qual a conduta mais adequada?
a) Corticoide tópico isolado
b) Colchicina + anti-inflamatórios
c) Corticoide sistêmico associado a anti-TNF ou interferon-α
d) Ciclosporina em monoterapia
NeuroHouse · Resumo interativo baseado em: Saadoun D, Bodaghi B, Cacoub P. Behçet's Syndrome. N Engl J Med 2024;390:640-51.
Este material é educacional e não substitui a leitura do artigo original nem o julgamento clínico individualizado.